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【深度】流感十年間:神藥、疫苗和上不去的接種率

在H1N1大流行后,接種率還是回歸到了不足2%,和接種率的冷淡形成鮮明對比的是奧司他韋的不斷放量。實際上,流感考驗的是整個防疫體系,向上是法律法規、中游指向技術提升和藥物疫苗供應保障、再向下是大眾科普。

圖片來源:視覺中國

記者 | 金淼

編輯 | 任悠悠 許悅

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“整整100年,科技發生了翻天覆地的變化,有了原子彈、互聯網,現在AI、區塊鏈都出現了,但還是治不好流感。”——《流感下的北京中年》

2019年的流感季是從各地緊張布局流感疫苗開始的,據浙江在線10月11日的報道,今年的流感疫苗正陸續到貨。

流行性感冒簡稱流感,是由甲型、 乙型或丙型流感病毒引起的急性經呼吸道傳播的傳染病,其中甲型流感常造成世界范圍內大流行。

流感是個過于宏大的問題,向上可延展到防疫法律法規的制定,中游是藥物疫苗供應保障,向下則牽扯到患者科普,有太多面向。界面新聞此前曾報道過,國內流感死亡人數和上報口徑問題,而此次則是一些十年間的梳理。

H1N1后十年

打開美國疾控中心首頁,最顯眼的位置是《十年之后:2009年流感大流行后的進步》專題入口。

2009年3-4月,在北美發現新的甲型H1N1流感病毒,引發了本世紀的第一次流感大流行,在不到半年的時間里迅速傳遍全球。當年6月,WHO將甲型H1N1流感警戒級別調至6級,意味著甲型H1N1進入全球大流行。

美國疾控中心估計,世界范圍內約有15.2萬至57.5萬人在2009年中死于H1N1流感。而國內當年共報告14.7萬發病病例,死亡652例 。 

除了2009年的流感大流行,在這個專題的導航欄里介紹了自20世紀以來的各次流感大流行,其中包括造成5000萬人死亡的1918年西班牙流感。

在2009年甲型H1N1流感流行后的10年里,國內民眾經歷了過一針難求的流感疫苗、搶不到的奧司他韋。

2018年年初那一篇《流感下的北京中年》,似乎是十年間讓人們第一次意識到流感兇猛的契機。作者岳父因流感導致肺部大面積感染,從入院到火化不到一個月。ICU、人工肺,人們第一次直觀的將流感同死亡聯系到了一起。

實際上,世界衛生組織統計,全球每年因流感約導致65萬人死亡,換算到秒,每48秒就有一個人因流感去世。

半年前,在流感疫苗短缺時,界面新聞記者采訪疫苗科普作者陶黎納如何真正讓人們意識到流感的嚴重性,把流感疫苗的接種率提升上去,陶黎納想了想回,“再有一篇《流感下的北京中年》,人們才能再認識到流感的嚴重。”

流感“神藥”奧司他韋

根據國內《流行性感冒診療方案(2018年版)》抗流感病毒藥物部分,神經氨酸酶抑制劑(NAI)對甲型、乙型流感均有效,其中包括奧司他韋、扎那米韋、帕拉米韋。

但是相較于上述少有人問津的《方案》,奧司他韋最近幾年進入人們視野則是因為恐慌式搶購和各種濫用。

回憶2017-2018年那場流感,劉景(化名)也經歷過《流感下的北京中年》中一藥難求的奧司他韋。

“我家小孩是在幼兒園被傳染的流感,孩子又傳給了爺爺,倆人先后流感。當時醫生給孩子開了半盒藥,5片,孩子開藥沒困難。但是當時大人開比較難,院里貨比較少,醫生說爺爺狀態還行,起初沒給開,我們堅持讓醫生開,醫生才開了3片。”

圖片來源:視覺中國

奧司他韋,原研廠家羅氏,1999年在美國FDA獲批上市,2002年奧司他韋在國內獲批,經歷過流感季求藥的人也許更熟悉它的商品名——達菲。

在WHO的流感大流行預案中,強調了抗病毒藥物儲備的重要性,推薦各國儲備的抗病毒藥物需要覆蓋全國人口的20%,雖然不同國家儲備量相較于推薦量有所不同,但是根據中國醫學科學院池慧等人在《國外部分國家甲型 H1N1 流感防控經驗及其對我國的啟示》寫到,2009年時,國內抗病毒藥物儲備量僅為2%,無法得知國內當下奧司他韋儲備情況。

針對近年來,流感季奧司他韋在醫院一藥難求的情況,問藥師創始人冀連梅表示,醫院進購奧司他韋一般依據以往使用量進行預估,“奧司他韋的斷貨一般都是一些非理性的搶購造成的。”

雖然未過專利保護期,但由于2005年全球禽流感爆發,各國訂單大幅增加,羅氏的產能供應不足,為滿足疫情需要,2005年、2006年羅氏在國內先后授權上海中西三維藥業和東陽光生產奧司他韋,前者商品名為奧爾菲,后者名為可威。

根據艾美達2016年以來的全國樣本公立醫院奧司他韋銷售數據顯示,2016年至2019年前兩季度,可威在樣本公立醫院市場份額皆為85%以上,達菲在樣本公立醫院的市場銷售份額則從2016年10.71%上升到今年前二季度的14.8%,中西三維的奧爾菲自2016年起在樣本公立醫院銷售份額不足1%,今年前兩季度在樣本公立醫院銷售額則可忽略不計。

可威目前為東陽光的核心產品,在今年東陽光中期實現30.71億的營業收入中,可威的銷售收入占到了29.3億。

東陽光今年半年報中銷售費用較去年同期增長166.67%,在報告中,東陽關表示銷售費用的增長主要系報告期內加大對藥品的學術推廣,同時為新增藥品品種推廣,銷售隊伍提前擴容綜合導致。其中學術推廣費從去年同期的1.93億增長至6.65億。關于藥企推動科普,則引發質疑,是否會將民眾對流感預防的有關知識從疫苗所主導的一級預防,后延至二級、三級的流感臨床前期或臨床期藥物預防。

2018年衛健委在新版《流行性感冒治療方案》中建議將奧司他韋列為流感的一線治療方案,并擴大了處方范圍。2019年醫保目錄中將奧司他韋的報銷范圍從“限有明確甲型流感診斷且為重癥患者的治療”放寬到“限重癥流感高危人群及重癥患者的抗流感病毒治療”。

目前國內奧司他韋說明書上適應癥為:1、用于成人和 1 歲及 1 歲以上兒童的甲型和乙型流感治療。2、用于成人和 13 歲及 13 歲以上青少年的甲型和乙型流感的預防。

近年來,業內一直有聲音稱,奧司他韋已經從治療用藥轉為防御型用藥,不單單依賴流感疫情進行銷售,奧司他韋市場進一步擴容。

“這次醫保適應癥確實擴大了適用人群,但是還是用于流感的高危人群,我不擔心這種擴大會導致濫用,我擔心的是一些其他的治療目的,比如手足口、胃腸炎,這些亂用才可能導致濫用。”冀連梅表示。

北京三甲醫院藥劑師接受界面新聞采訪時表示,實際上目前醫保的適用范圍是縮小了藥物的適應癥,防止臨床濫用。“使用奧司他韋必須有充分的專業評估,此次是從醫保支付上對無意義的濫用加以限制。”

而作為目前少數幾個能夠應對流感的藥物,近年來多篇論文都擔心濫用奧司他韋是否會發生耐藥。一旦耐藥,是否會造成無藥可用的狀態。

打不夠和打不上的疫苗

在家中兩人遭遇了2018年年初的流感后,劉景決定在2018-2019流感季來臨前,全家去注射流感疫苗。

接種流感疫苗是目前最重要且最具成本效益的預防流感措施。根據WHO的數據顯示,如果流感疫苗的抗原與流行的病毒吻合,流感疫苗對65歲以下健康人群提供的保護能夠達到70%至90%。但是,由于每年需要WHO預測當年毒株,如果毒株不匹配,疫苗的效力則通常低于20%。

即使疫苗效力不好,如果接種人群的覆蓋率占到總人口的40%的話,疫苗仍然可以挽救成千上萬人的生命。

但是和不斷放量的奧司他韋形成鮮明對比的是,流感疫苗自2009年起整體批簽發持續下降,近幾年來國內流感疫苗接種率皆不足2%。

2010年甲流疫苗批簽發7200萬劑,流感疫苗(不含甲流)批簽發則為6116.1萬劑。根據中國疾病預防控制中心公共衛生碩士高雪在《流感大流行期間急性呼吸道感染患病、態度、知識和行為調查》一文顯示,其于2009年11月第-2010年3月進行了6次甲型H1N1流感疫苗接種率抽樣調查顯示,6次中最高一次接種率為14.6%,最低為9.4%

業內人士表示,2009年、2010年,流感大流行使得當年民眾對流感重視程度高,接種意愿強烈,“在流感大流行階段,流感疫苗接種率會顯著高于非流行時期。”

但近年來隨著接種率的走低,防疫人士最大的疑問是,為什么治療性的藥物銷量要遠遠好過預防性的疫苗,畢竟后者才應該主導流感防疫。

而到了2018-2019的流感季中,由于國內四家流感疫苗企業未獲得簽發,僅有1612萬劑流感疫苗獲得批簽發,國內市場中流感疫苗的數量達到十年中最低水平。

圖片來源:視覺中國

劉景一家對于流感的重視已經夠了,但是直到2018年12月份接種點到貨,才打上流感疫苗。根據《中國流感疫苗預防接種技術指南2018-2019》中關于接種時機的建議則是由于各地每年流感活動高峰出現的時間和持續時間不同,最好在10月底前完成免疫接種。

在2018-2019流感季前后,不少地區反應流感疫苗斷貨。但實際上,在今年1月份衛健委的一次發布會上,國家衛生健康委疾控局副局長雷正龍表示,當時采購到位的流感疫苗為1426萬劑疫苗中,實際接種1097萬例。

不同于其他疫苗,有效期時間長,可以庫存到下一年使用。流感疫苗需要每年根據WHO推薦的毒株進行生產,由于毒株變化和疫苗效力問題,保質期只有一年。各地只能預測自己當年的需求進行采購,而在疫苗實行一票制后,已經銷往各區域的疫苗,沒有辦法實現再次調配。

在國內季節性流感疫苗除北京等少數地區由政府采購免費給老人、兒童接種外,大多數地區流感疫苗屬于二類苗,沒有疾控要求的一類苗95%以上的接種率,流感疫苗每年的接種率不足2%。而即便是在為中小學生和老人提供免費疫苗的北京,北京疾控在2018年11月公布的數據顯示,截至2018年11月6日,該流感季學生接種2.3萬支流感疫苗,60歲以上老年人接種18.2萬支。

“你說北京沒有流感疫苗接種率要求嗎?有。但是民眾不來打,疾控有轍嗎?能像一類苗那樣,入學查驗接種證,要求補種嗎?”原疾控工作人員反問到。

流感疫苗的特殊性

由于流感疫苗的接種直接和流感疫情相關,有投資人接受采訪時表示,可以將流感疫苗納入到一類苗中,即便不納入到一類疫苗,也應該加強對企業風險的預測及當年流感疫苗的批簽發數量進行規劃,減少此前因四家流感疫苗主要生產企業都遭遇黑天鵝事件給疫苗供應帶來的影響,也能夠幫助企業更好規劃當年產量,減少折損。

2016年,WHO就曾建議中國將流感疫苗納入到一類苗中,由政府采購。但是流感疫苗需每年接種,并且一旦全員接種或者針對高危人群接種,無論是開支還是接種點能否應對每年幾億人次的壓力,都是不小的挑戰。

業內人士在接受采訪時表示,近期國家針對一類苗和季節性流感疫苗都計劃儲備,試圖解決供應問題。“季節性流感疫苗可能是因為去年短缺引起重視的。”但是目前國內上市的季節性流感疫苗有效期只有一年,即便在流感疫苗中主要毒株未出現太大變化的情況下,是否能夠應急還很難說。

由于流感毒株每年發生變化,而WHO在每年二月就要給出下半年流感季的毒株建議,中間病毒突然發生變化的風險較大,2009年流感疫苗和當年的甲流毒株就不匹配,因此才需要當年緊急情況下研發H1N1疫苗。

近年來,廣譜流感疫苗的研發也在進行,廣譜流感疫苗是在發生抗原轉變或漂移的情況下也可針對不同毒株的通用性位點提供免疫保護,從而延長疫苗有效期。

除此之外,國內目前流感疫苗都是通過雞胚細胞進行培養,每年流感疫苗企業需提前向供應商訂購雞胚,即便當年流感疫情爆發,企業很難在短時間內采購到其所用的雞胚,從而可能導致流感疫苗的短缺。但受到不可控疫情影響,流感疫苗需要更加靈活,在大流行時需要快速生產以實現疫苗供給。

國外市場上已經有基于重組蛋白技術的流感疫苗,除不依賴雞胚供應外,有數據顯示,此類流感疫苗在50歲以上的人群中,有效性能夠提高30%。

“如果不說這些,大眾覺得流感沒那么嚴重,但是說了這些,有可能會引起恐慌式的接種,疫苗供應不上了。”一個業內人士接受采訪時表示,恐慌和漠視對待整個防疫來說則是兩極,處在兩極的疫苗企業在規劃下一年的投放量時,則要面臨更多的不可控因素。

對了,即便2009年甲流大流行,國內接種了1億多劑疫苗,接種率較近年來顯得遙不可及,但是同期美國3億人則接種了1億多劑次疫苗。

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